GMP修訂及無菌藥品生產工藝設計與車間空調系統理念

2010版GMP修訂的核心內容

目標：建立藥品質量管理體系，將“安全、有效、質量可控”的原則系統地融入到藥品GMP中，確保藥品的生產質量。

基礎：誠實守信。強化了藥品GMP與藥品注冊和上市后監管的聯系。

標準參照：基本要求、無菌藥品、生物制品和血液制品附錄主要參考了歐盟與WHO的相關品GMP要求，原料藥附錄主要參考了ICH Q7。

基本篇章：GMP修訂涉及基本要求以及無菌藥品、原料藥、生物制品、血液制品和中藥制劑五個附錄。

暫不修訂：98版藥品GMP的另三個附錄暫不修訂中藥飲片、放射性藥品、醫用氣體。

2010版GMP修訂內容：

1、藥品GMP基本要求

包括總則、質量管理、機構與人員、廠房與設施、設備、物料與產品、確認與驗證、文件管理、生產管理、質量控制與質量保證、委托生產與委托檢驗、產品發運與召回、自檢、附則等14章、54小節、313條，共計約3.2萬字。

適用于所有藥品的生產：詳細描述了藥品生產質量管理的基本要求，基本保留了98版GMP的大部分章節和主要內容，涵蓋了WHO的GMP主要原則和歐盟GMP基本要求中的內容，修訂強調人員和質量體系的建設，明確提出了質量風險管理的概念。

2、無菌藥品（附錄1）

為保證無菌藥品的安全和質量提供法規和科學依據；

采用了歐盟和WHO的A、B、C、D分級標準；

對無菌藥品生產的潔凈度級別提出了非常具體的要求懸浮粒子的靜態、動態監測；

浮游菌、沉降菌和表面微生物的監測；

細化了培養基模擬灌裝、滅菌驗證和管理的要求；

增加了無菌操作的具體要求；

強化了無菌保證的措施。

3、原料藥（附錄2）

主要依據ICH Q7修訂，Q7已為美國、歐盟、日本等主要發達國家采納并執行。

適合非無菌原料藥及無菌原料藥中非無菌生產工序的操作；

強化了軟件要求；

增加了對經典發酵工藝的控制要求；

明確了原料藥回收、返工和重新加工的具體要求。

4、生物制品（附錄3）

主要參照了歐盟和WHO的相關GMP標準以及我國2005年著手修訂的生物制品附錄征求意見稿；

重點強調了對生產工藝和中間過程嚴格控制以及防止污染和交叉污染的一系列要求：如有菌（毒）操作區應當有獨立的空調系統；來自病原體操作區的空氣不得循環使用；來自危險度為二類以上病原體操作區的空氣應當通過除菌過濾器排放，濾器的性能定期檢測；

強化了生產管理，特別是對種子批、細胞庫系統（原始、主代、工作）的管理要求和生產操作及原輔料的具體要求。

5、血液制品（新增）（附錄4）

參照了歐盟相關的GMP附錄、我國相關的法規、藥典標準、2007年血液制品生產整頓實施方案；

重點內容是確保原料血漿、中間產品和血液制品成品的安全性；

涉及原料血漿的復檢和檢疫期、供血漿員信息和產品信息追溯、中間產品和成品安全性指標的檢驗、檢驗用體外診斷試劑的管理、投料生產、病毒滅活、不合格血漿處理等各個環節。

6、中藥制劑（附錄5）

提高中藥制劑的生產環境水平：

強化了中藥材和中藥飲片質量控制、提取工藝控制、提取物貯存的管理要求：如用于無菌制劑的中藥提取用水由飲用水變為純化水；藥材清洗水需用流動水，用過的水不得用于洗滌其他藥材，不同的中藥材不得在同一容器中洗滌；處理后中藥材不得直接接觸地面，不得露天干燥。毒麻藥材分區處理（人和物分開）；

對中藥材及中藥制劑的質量控制項目要求提高；

對提取中的回收溶媒的控制提出了要求：溶媒分系統回收。

對人員、廠房與設施、物料、文件、生產、委托加工等基本要求中涉及的章節結合中藥制劑的特點作了特殊的規定。

7、總結

提高了硬件技術水平，加強了環境動態監控細化了軟件要求，彌補了98版GMP的不足；強化了質量保證體系、質量風險管理以及文件管理，強調了藥品生產與藥品注冊及上市后監管的聯系，增強了指導性、可操作性，方便開展檢查工作。

6、目前國外無菌藥品生產GMP比較表

參考標準	描述			分級
ISPE無菌指南	環境分級			5級	7級	8級	受控未分級（有局部監控）	受控未分級（CNC）
歐盟GMP附錄1第4卷無菌藥品的生產（2009年3月生效）（與2007年出版的PIC/SGMP附錄1相似）	級別			A	B	C	D	不作規定
	靜態	每立方米最大允許的微粒數量	0.5μm	3520	3520	352000	3520000	—
			5μm	20（ISO4.8）	29	2900	29000	—
	動態	每立方米最大允許的微粒數量	0.5μm	3520	352000	3520000	不作 規定	—
			5μm	20	2900	29000	不作 規定	—
		最大活微生物的標準是cfu/m3		＜1	＜10	＜100	＜200	—

 

參考標準	描述			分級
ISPE無菌指南	環境分級			5級	7級	8級	受控未分級（有局部監控）	受控未分級（CNC）
FDA，2004年10月出版的工業指南；無菌工藝指南	動態	每立方英尺最大允許的微粒數量	0.5μm	ISO5（Class100）	ISo7（Class10000）	ISO8（Class100000）	不作規定	見ISPE生物制藥的指南
		浮游菌的標準是cfu/m3		1	10	100	不作規定	—

無菌藥品生產工藝設計理念

無菌藥品工藝設計風險及其控制方法

（一）無菌藥品的質量

質量源于設計

質量形成于生產全過程

無菌產品的質量不能完全依賴于對成品的無菌度測試

結合FDA工藝驗證指南要求，工藝驗證與設備驗證流程

業主單位＋設計單位	目標/要求（項目設計）
四單位	URS制定
	設計確認（DQ）
	安裝確認（IQ）
	運行確認（OQ）
業主單位	性能確認（PQ）
	產品工藝性能確認PPQ（原產品工藝驗證PV）
	商業化生產
	持續工藝核查

四單位=業主單位＋供貨商＋設計單位＋工程公司

（二）無菌工藝設計風險控制的重要步驟

1、確定無菌生產核心區

無菌生產核心區概念（高風險操作區）

核心區就是無菌產品、容器、包裝物及其產品接觸的表面直接暴露在環境條件下的區域，該區域的設計必須保證產品的無菌度要求。

如何確定無菌生產核心區？

A、產品流向

B、容器/包裝物流向

C、操作人員

D、工藝設備

2、無菌生產典型的核心區

無菌藥品的分裝/灌裝區

滅菌后的小瓶/膠塞進入無菌操作的區域

產品/容器在無菌操作區內暴露的區域

任何與產品容器相連接的區域

滅菌后的容器/包裝物以及設備接觸表面在無菌操作區內的停留區域

采用熱壓滅菌的容器/包裝物以及設備接觸表面經過滅菌后在無菌操作區內的冷卻區域

容器/包裝物和設備接觸表面清洗后等待滅菌以進入無菌操作區

無菌過濾器的連接、打開和組裝區域

滅菌后的設備的組裝

（三）無菌生產核心區的污染類型、污染來源和風險控制

1、核心區的污染類型

塵埃粒子污染

微生物污染

2、污染物來源及降低風險的方法

污染類型	舉例	來源（舉例）	降低風險的方法 （消除污染或稀釋通風）
非活性(微粒)	金屬微粒 服裝纖維	設備 操作人員的服裝 外界空氣 供水	通過高效過濾器去除外界空氣中的粒子，用置換通風或稀釋通風系統去除內部污染。 與產品接觸部件的清潔和滅菌 穿和脫工作服區域分開 純化水系統
活性(微生物)	細菌（繁殖體和芽孢）酵母菌、霉菌	人員 水 外界空氣 設備、工具 輔料、活性成分	使用自動化技術、機器人技術和隔離技術，最大程度的減少或消除對無菌核心區的干擾 用高效過濾器過濾空氣，稀釋空氣中的懸浮粒子 穿和脫工作服區域分開 溶液的無菌過濾（0.2μm） 用蒸汽或輻射對容器/膠塞進行滅菌
內毒素（并不總與空氣中的浮游菌有關）	來源某些微生物的細胞膜碎片（通常在水中）	濕的設備更換組件，濕的容器/膠塞暴露的一段時間后	限定設備組件清洗后到開始滅菌的時間等。 熱的氫氧化納溶液 干熱滅菌（＞250℃），時間依據具體設備制定

3、環境污染控制方法

常規的潔凈室技術

限制進出隔離系統（RABS）

隔離器

無菌藥品生產首選隔離器

（五）限制進出屏障系統（RABS）

1、限制進出屏障系統（RABS）定義：

使用硬隔斷圍護結構和空氣正壓使其內部空間與周圍環境分離開來，從而提供隔離組并不密閉的內部環境符合ISO5級（A級）要求的無菌操作系統。

2、限制進出屏障系統（RABS）分類：

主動型RABS、被動型RABS

3、限制進出屏障系統（RABS）特性：

RABS并沒有專用的設計模式，主要體現“質量源于設計”的特性：

硬隔斷圍護結構：在無菌生產操作和操作人員之間實現完全物理隔離。

單向氣流系統：為關鍵區域提供5級環境。

手套口、半身衣和/或自動化裝置：用于操作者在灌裝操作期間，接觸到所有需要觸及的圍護結構內部區域。

手套和交叉設置的長袖手套口在安裝時應無菌；以后應適時對手套進行消毒或更換，以最大程度降低生物污染的風險。

對與產品接觸的部件（如液體通道）應進行在線滅菌（SIP）。如不能在線滅菌，應用高壓滅菌器對這些部件進行滅菌，并通過適當的程序（如采用RTP）送至RABS中，且在生產前無菌組裝。

如環境監控材料、耗材、容器和膠塞等物料，應防止無菌表面與非5級環境及人員接觸，經傳送裝置送入。

在開始批次生產之前，采用適宜的殺孢子劑對RABS系統內對所有非產品接觸表面進行“高級別消毒”。

·所在房間的潔凈級別至少為動態條件下7級。

·有些工藝可能需要偶爾開門干預操作，因為這種情況增加了對產品的風險，所以要求采用如下措施來維持RABS保護的理念：

-規定在開門干預操作后對非產品接觸表面進行適當的高級別消毒。

-采用具有干預操作報警記錄的上鎖門或互鎖門，并強制進行適當的清場。

-當門被打開時，圍護結構中的正壓氣流進入到外部環境中。應確保沒有污染能夠進入到關鍵區域。

-在圍護結構外的緊鄰區域可能需要適當設置5級區域，以始終保證RABS系統內部的5級環境。這種情況的舉例如下：

＞要求在RABS系統外去除高壓滅菌包裝的無菌設備的裝配。

＞要求開門干預操作的所有設備界面（例如某些粉劑灌裝操作）。

（六）隔離器

1、隔離器定義

能夠以無任何妥協的、連續的方式將其內部與周圍環境隔離開來，內部符合ISO5級（A級）條件的凈化裝置。

2、隔離器分類

正壓密閉型隔離器

正壓開放式隔離器

負壓密閉型隔離器

（七）傳統潔凈室、限制進出屏障系統和隔離器系統比較

1、傳統型無菌潔凈室：灌裝設備與無菌操作人員的操作同處一個潔凈室環境，人員與生產環境隔離有限（如柔性塑料軟簾），產品和與產品接觸的暴露區域采用A級層流保護。

2、關于壓差：隔離器內部與環境有固定壓差。RABS系統采用正壓空氣氣流方式達到空氣動力學隔離，無規定的壓差。

3、關于消毒：隔離器采用可重現的自動化系統（過氧化氫），RABS采用人工消毒方式（殺孢子劑）。

4、綜合對比表

傳統潔凈室、限制進出屏障系統和隔離器設計中需考慮的問題。

問題	傳統潔凈室 （單向流系統和垂簾）	限制進出屏障系統（RABS）	隔離器系統
隔離程度	通過房間壓差和潔凈室更衣系統進行隔離	優于潔凈室	優于其它技術
設施初始成本	作為參考點	成本可能高于傳統潔凈室。 與設備相關成本較高 被動型系統在較高的潔凈環境中的占地面積較大	隔離器設備可能較為昂貴 廠房投資和運行成本可大降低
設施交付時間	作為參考點	建造基礎設施耗時較長 設施運行工作較復雜 涉及更多項目元素和供應商	設備更為復雜 設施的占地面積大大降低（不需要無菌更衣室等）
問題	傳統潔凈室（單向流系統和垂簾）	限制進出屏障系統（RABS）	隔離器系統
確認障礙	作為參考點	相應問題已經充分確定并易于解決	相應問題已經充分確定并易于解決
確認時間	作為參考點，6到9個月	典型的為6到9個月，但可能更長	典型的為6至9個月，但可能因去污染程序開發和驗證而更長 較長的時間周期是其內在要求的反映而不是存在任何無法克服的技術障礙
運行成本	作為參考點	可能稍高于傳統潔凈室	比潔凈室成本約低75%，主要與空調系統運行費用相關 其它節約費用包括潔凈服、供應品、人力、環境監控
問題	傳統潔凈室（單向流系統和垂簾）	限制進出屏障系統（RABS）	隔離器系統
操作障礙	人員依賴性高	對于已確定工藝的改動很小 已知的設備實體 易于從之前運行模式轉換 與隔離器相比易于從現有生產線進行改進	需要新部件 必需改變舊模式
環境處理	由穿潔凈服的人員進行去污染操作 可重現性和驗證不穩定	由穿潔凈服的人員采用殺孢子劑進行高級別消毒 可重現性和驗證不穩定	使用殺孢子劑通過自動化程序進行可重現的去污染操作 可以驗證
對人員的影響	嚴重受人員影響	在進行開門干預操作時環境隔離效果不如隔離器。 生產有害產品時對操作人員的保護有限。	更遠離關鍵區域 生產有害產品時隔離器提高了操作人員的安全性 隔離器存在的風險比RABS低
問題	傳統潔凈室（單向流系統和垂簾）	限制進出屏障系統（RABS）	隔離器系統
生產線 運行	污染的風險取決于潔凈服和人員的行為	與傳統潔凈室技術相比大大降低了污染的風險。 由于RABS系統缺乏確定的壓差，而是通過氣流來克服這一點，因此（相比較而言）隔離器系統能夠更進一步地降低風險。	因可實現完全且不間斷的環境隔離而使得污染風險更低
清潔	人工	在處理有害產品時比較困難	對有害產品清潔方面要安全得多 可進行完全的在位清洗（CIP）
復雜性	作為參考點	系統的復雜性通常比隔離器更低 更容易對傳統潔凈室工藝設備進行改造	要求更多的控制、設備和儀表 去污染操作需要增加額外的部件 系統和控制集成問題會非常重要
問題	傳統潔凈室（單向流系統和垂簾）	限制進出屏障系統（RABS）	隔離器系統
生產轉換	作為參考點	生產批次、部件更換簡便 產品更換時更求內部清潔 轉換過程中生物污染的風險升高	生產批次、部件更換相對簡便 產品更換時要求內部清潔
新穎性	作為參考點	很小	有些公司幾乎沒有隔離器 有些公司具有大量經驗
尚未確定的問題	作為參考點	與隔離器相比容易實施 技術仍在發展 有危險的新產品采用隔離器可能更具有優勢	一旦完全投入運行能力更強 更新的一種技術仍在發展 有危險的新產品采用隔離器 可能更具有優勢
有害產品的密閉可能性	無	有限	非常好
問題	傳統潔凈室（單向流系統和垂簾）	限制進出屏障系統（RABS）	隔離器系統
法規前景	越來越不被接受。 不再是設計首選。	公認對傳統潔凈室設備而言是很大的進步，但是在產品隔離方面不能與隔離器相比。	公認為高級
行業展望	不再是大型制藥公司的設計選項。	很大程度上已經確證有有局限 不確定因素較少就等于風險降低	接受度和使用率越來越高。 學習曲線問題（熟能生巧）導致初期成本增加和啟動時間延長。

三、無菌藥品生產車間工藝設計中新理念

（一）關于粉針生產線

1、傳統的一拖多模式

粉針灌裝機進出的傳遞帶易交叉，無法進行有效的A級保護。

2、新建車間設計要求：最多采用一拖二采用平面設計模式，使傳送帶上小瓶能全程A級保護。

（二）新版GMP關于軋蓋的要求

1、中國新版GMP（2010年修訂）對軋蓋的環境要求：

B級背景下的A級：處于未完全密封狀態下產品的操作和轉運，如產品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋等。

注：①軋蓋前產品視為處于未完全密封狀態。

②根據已壓塞產品的密封性、軋蓋設備的設計、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在C級或D級背景下的A級送風環境中進行了，A級送風環境應當至少符合A級的靜態要求。

2、歐盟GMP要求，附錄1第120條：

小瓶的壓蓋可以采用經滅菌的蓋以無菌操作的方式完成，也可在無菌區之外以潔凈的方式完成。在后一種情況下，小瓶應當在A級條件保護下，直到離開無菌操作區域，此后，壓塞的瓶子應當在A級空氣供應的保護下，直至完成軋蓋操作。

3、軋蓋的風險控制

（1）布置優化

·軋蓋操作區與灌裝操作區分開

·增加單獨的吸風裝置

·軋蓋區相對灌裝區負壓

·軋蓋人員單獨更衣

·小瓶由灌裝至軋蓋過程中全程A級送風環境保護

（2）軋蓋的潔凈環境確定

軋蓋設置在C級區條件：

·具有西林瓶缺塞和移塞探測及剔除裝置，A級空氣保護軋蓋設置在B級區條件：

·鋁蓋滅菌，軋蓋機帶除塵排風裝置

（3）采用新型鋁蓋：

·直接在凍干完畢后的壓塞過程中扣緊鋁蓋（B1OCORP公司）

4、新術語-A級空氣供應（Grade A Air Supply）

·A級送風：空氣通過HEPA過濾器過濾；

·靜態下達到A級區非活性微粒標準；

·通過發煙試驗證明對小瓶的有效保護，沒有房間空氣的夾帶；

·無單向流要求，但應當有空氣流速的限值且是合理的。

（三）關于B級區器具清洗、干燥、滅菌

1、新版GMP第85條要求：已清潔的生產設備應當在清潔、干燥環境下存放。

·如有干燥設備無爭議

·采用房間潔凈送風干燥則需驗證。

2、B級區器具清洗、滅菌后的保存條件

·器具清洗后存放時間較長時（具體時間需驗證）需層流保護

·滅菌后存放需層流保護（即使有呼吸袋包裝）

（四）物料進入B級區消毒方式

·紫外隧道

·液體化學消毒劑（帶層流傳遞窗）

·氣相過氧化氫（VHP）

·電子束 （食品和醫療器械使用較多）

物料進入B級區表面消毒效果需經過無菌區生物污染控制驗證

（五）無菌區最大污染源——人員污染

1、操作人員的風險

·操作人員身上會散發大量的微粒

·操作人員散發的微粒含有大量的微生物

·操作人員是無菌生產核心區內的最大污染源，也是最難控制的污染源

2、操作人員產生的微粒數（≥0.5μm）

·最大-繁重的勞動，10⁶個/s

·穿普通衣服走路，10⁵個/s

·穿潔凈工作服，小心的走路10⁴/s～10⁵個/s

·穿著完好的潔凈工作服，小心的走路，10⁴個/s

3、操作人員四周的微粒產生對潔凈區的影響

·人員活動占據的空間=2×3×6=36ft3

·人體平均占有的空間=18ft3

·實際空間體積=18ft3

·假設開始時的潔凈度是100級，也就是每立方英尺含0.5μm微粒100個；

·假設人體釋放的0.5μm微粒數P=1×10⁴個/s

·經過18秒后，該空間將含有18×104=180000個微粒，此時每立方英尺空間含有的微粒數=180000/18ft3=10000個，也即10000級。

·經過3分鐘（180秒）后，該空間的微粒數將達到180×1×10⁴=1800000個。

·該空間的微粒數將超過100000級

·潔凈區內人員四周的環境是最差的環境

減少人工干預和人工干預方式至關重要

4、操作人員的風險控制

·操作人員進出無菌生產核心區，必須遵循嚴格的更衣程序

·中國GMP（2010年修訂）對操作人員進出潔凈區域，有許多具體的要求

（新版GMP附錄1：無菌藥品，第十九條～第二十七條、第三十條）

GMP對潔凈更衣的要求

·第十九條  潔凈區的人數應當嚴加控制，檢查和監督應當盡可能在無菌生產的潔凈區外進行。（人數控制）

·第二十三條  應當按照操作規程更衣和洗手，盡可能減少對潔凈區的污染或將污染物帶入潔凈區。（程序控制）

·第二十六條  潔凈區所用工作服的清洗和處理方式應當確保其不攜帶有污染物，不會污染潔凈區，應當按照相關操作規程進行工作服的清洗、滅菌，洗衣間最好單獨設置。（工衣潔凈控制）

第二十七條  潔凈廠房的設計，應當盡可能避免管理或監控人員不必要的進入。B級潔凈區的設計應當能夠使管理或監控人員從外部觀察到內部的操作。（人數控制和規范操作）

·第三十條  應當按照氣鎖方式設計更衣室，使更衣的不同階段分開，盡可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室應當有足夠的換氣次數。更衣室后段的靜態級別應當與其相應潔凈區的級別相同。必要時，可將進入和離開潔凈區的更衣間分開設置，一般情況下，洗手設施只能安裝在更衣的第一階段。

（更衣室設計要點：更衣分段、氣鎖設計、更衣分級、退出通道。）

（六）潔凈室環境控制參數

1、溫度

·人員舒適18～22℃（與操作強度及潔凈服厚度有關）

·滿足產品要求，無特殊要求時美國USP建議15～25℃

2、相對濕度

·人員舒適度20～50%

·超過70%易滋生霉菌

·通常情況45～60%（還需考慮產品要求和運行成本）

3、壓差

·不同潔凈區壓差10pa（設計建議12.5pa）

·壓差保障的重要措施——氣鎖及壓差報警

·氣流流向更加重要

·對隔斷和吊頂而言，35pa壓差需要考慮結構的密封和穩定問題。

4、HVAC系統值班運行方式

·對于無菌區，HVAC需全風量連續運行

·對于無菌輔助區，可采用值班風機運行模式

·對于口服制劑等，保障潔凈區物料存放要求是重點

5、潔凈區的換氣次數問題

·D級：15～20次/hr

·C級：20～30次/hr

·B級：35～70次/hr

·A級：流速控制0.45M/S±20%

·對于無菌區而言，氣流流型與換氣次數同樣重要（軟件模擬）

（七）無菌室消防設施問題探討

·火警探測：排風管中安裝吸氣式火警探測器

·應避免在核心區內設置噴淋頭和消火栓。

·無菌核心區的應急疏散門盡量采用固定玻璃（傳統應急疏散門無法密封，極易通過門縫造成污染）。

·氣鎖間互鎖門緊急情況下應有解鎖功能。

本段課件來自互聯網，作者：中國醫藥集團聯合工程有限公司 李忠德

 

無菌車間HVAC控制目標

1．潔凈度

2．微生物

3．人員舒適度及安全

4．工藝設備的要求

四者互為關聯，相互影響。

無菌車間潔凈度的要求：

第九條  無菌藥品生產所需的潔凈區可分為以下4個級別：

A級：高風險操作區，如灌裝區、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區域及無菌裝配或連接操作的區域，應當用單向流操作臺（罩）維持該區的環境狀態。單向流系統在其工作區域必須均勻送風，風速為0.36-0.54m/s（指導值）。應當有數據證明單向流的狀態并經過驗證。

在密閉的隔離操作器或手套箱內，可使用較低的風速。

B級：指無菌配制和灌裝等高風險操作A級潔凈區所處的背景區域。

C級和D級：指無菌藥品生產過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區。

各級別空氣懸浮粒子的標準規定請見上表

凈化級別與塵埃粒子的濃度：

被考慮粒徑D的粒子Cn的最大允許濃度用下述公式確定：

Cn —　大于或等于被考慮粒徑的粒子最大允許濃度（pc/m³空氣）。Cn以有效數為3位四舍五入到最靠近的整數。

N —ISO 等級級別，最大不超過9。ISO 等級級別N之間的中間數可以按0.1為最小允許遞增值進行規定。

D —以微米（μm）計的被選粒徑。

0.1 —為一常數，表示以微米（μm）計的量綱。

 

影響潔凈度的因素

關鍵因素：

1．單位容積發塵量（塵源）

2．過濾器效率

3．換氣次數

三者與潔凈度的關系可以由公式表示。

其中：n：換氣次數（次／時）

Ｇ：單位容積發塵量（Pc／m³.min）

Ｎs：送風含塵濃度（Pc／L)

Ｎ：室內空氣含塵濃度（潔凈度）

a：安全系數（取0.4-0.8；根據有無設備發塵量數據及工程的重要性來確定）。

單位容積發塵量的來源：

1．大氣塵 （房間空氣漏入  7%）

2．人員 45%

3．原料中帶入8%

4．設備運轉發塵 15%

5．生產過程中產塵 25%

根據發塵量驗算靜態，動態及自凈時間。

大氣的含塵濃度：

大氣含塵濃度與南北區域，城市與郊區有關：

市中心：5.3x10⁷ ~2.5x10⁸

市郊：3.5x10⁷ ~1.1x10⁸

田野：1.1x10⁷ ~3.5x10⁷

大洋：1.1x10⁵ ~2.5x10⁶

以上 均為大于等于0.5um微粒計數濃度（pc/m³)

人員的發塵量：

統計數據顯示：

身著普通服裝的人走動時的產塵量可達約(≥0.5μm)近300×10⁴(pc/min·P)

身著普通分體潔凈服的人走動時的產塵量可達約(≥0.5μm)近100×10⁴   (pc/min·P)

身著全包連體無菌服的人走動時的產塵量可達約(≥0.5μm)近50×10⁴   (pc/min·P)

GMP對人員的要求

無菌藥品  十九~二十六條

1．人員數量

2．操作規程

3．健康狀況

4．更衣系統

注：適當加大更衣過程的循環風量

物料與設備產塵

過濾器的選擇

我國標準	ASHRAE標準計重法效率/%	ASHRAE標準比色法效率/%	美國DOP法(0.3μm)效率/％	歐洲標準EN779
粗效過濾器	<>			G1
粗效過濾器	65～80			G2
粗效過濾器	80～90			G3
中效過濾器	≥90			G4
中效過濾器		40～60		F5
高中效過濾器		60～80	20～25	F6
高中效過濾器		80～90	55～60	F7
高中效過濾器		90～95	65～70	F8
高中效過濾器		≥95	75～80	F9
亞高效過濾器			>85	H10
亞高效過濾器			>98	H11
高效過濾器A			>99.9	H12
高效過濾器A			>99.97	H13
高效過濾器B			>99.997	H14
高效過濾器C			>99.9997	U15
高效過濾器D			>99.99997	U16
高效過濾器D			>99.999997	U17

過濾器的串級選擇

HVAC過濾器串級使用，如單體過濾器的效率分別為η1, η2, η3… ηn，則串級過濾器總效率η為：η=1-(1- η1)(1- η2)(1- η3)…(1- ηn)

過濾器的選擇

1．末級高效過濾器的選擇（A，B，C，D)

2．前級預處理過濾器的選擇

3．高效過濾器串聯，優點及作用

過濾器的阻力變化與應對

1．過濾器更換周期與終阻力及容塵量關系

2．過濾器阻力增加與系統風量調節

3．末端過濾器阻力變化引起房間內的壓差變化及應對措施

過濾器會隨時間的延長而變得臟（堵塞），選用相同過濾器時HEPA1會較HEPA2變得更臟，因為其送風量更大。由此，由于系統的動態平衡是保持的，所以更多的空氣會進入HEPA2，就使兩者壓差發生變化。

換氣次數的選擇

1．ISPE的推薦值　A，B，C，D

2．換氣次數與氣流組織的關系

3．確定換氣次數后驗算潔凈度

4．驗算自凈時間

5．房間溫濕度要求及散熱量的影響

ISPE推薦值與工程通常選用

A級區的風速與測量位置；

B級區換氣次數  40-60次/時；

C級區換氣次數  20-40次/時，通常選28-35次/時左右；

D級區換氣次數  6-20次/時，通常選18次/時左右；

設備散熱量的大小直接影響換氣次數選擇；

舉例說明：

* 隔離器  * C-Rabs *O-Rabs

FFU或層流罩的方式

A級區的溫升處理

A級區不同方式下應對過濾器阻力增加的調節

A級區靜態情況下的流速討論

影響潔凈度的相關因素

1．溫濕度

2．壓差

3．自凈時間

4．房間靜電負荷

相關因素通過影響關鍵因素起作用

溫濕度的影響

1．2010版GMP及GB50457的要求

2．溫濕度對人員產塵量的影響

3．溫濕度條件對微生物生存條件的影響

4．溫濕度對過濾器及傳感器的影響

不同負荷條件的局部冷卻或加熱系統

考慮到滅菌柜在開啟時(不恒定)

以及A級區如用FFU運行時(恒定)

使用房間的溫濕度變化很大

可能超出設定范圍

而大系統中房間溫濕度又不能快速有效的調節

在B級區部分房間

如無菌器械暫存室，裝卸料室，灌裝間可以送風管上加裝末端冷卻干式冷盤系統，或溫度低的區域風管上加裝電加熱裝置

充分滿足這些重要區域負荷變化時

溫濕度能快速調節至穩定的狀態

壓差的影響

1．2010版GMP對房間壓差的要求

2．根據工藝條件選擇正壓或負壓的條件

3．合適壓差對靜態條件下新風量的需求

4．壓差只針對相鄰房間而言，并不需要各級別梯度上升

5．房間壓差不宜太高，并應保證新風量供給，保證人員舒適度

壓差的變化與對策

1．過濾器阻力變化與壓差

2．工藝設備的排風變化與壓差調節

*隧道烘箱的工作與非工作狀況

3．如實現壓差的自動調節，則應有延時功能

自凈時間的影響

1．滿足2010版GMP對自凈時間的要求

2．自凈時間對靜態條件換氣次數確認相關

房間靜電負荷的影響

1．房間靜電負荷與塵埃粒子的去除相關

2．維護結構與設備均應有良好的接地

3．潔凈服的選擇應有利于去除靜電負荷

4．PVC或環氧自流坪地面均應采用至少靜電耗散型的產品，滿足耐磨及相應靜電指標。

無菌車間微生物的控制

微生物污染限度參考標準（動態）
級別	空氣樣 cfu/m3	沉降碟(F90mm) cfu/4小時(b)	接觸碟(F55mm) cfu/碟	5指手套 cfu/手套
A	1	1	1	1
B	10	5	5	5
C	100	50	25	－
D	200	100	50	－

1．空調系統的連續運轉

2．空調系統靜態條件下的值班運行

3．空調系統長期不運行時的系統恢復及驗證

4．HVAC系統外的微生物控制方法

房間的消毒及滅菌

1．日常的清潔與消毒（消毒劑，新潔爾滅，酒精及殺孢子劑）；

2 ．臭氧消毒及相關濃度要求（各潔別的濃度要求及計算方法）；

3．甲醛或殺孢子劑的蒸薰方法及溫濕度條件；

4．VHP薰蒸方法，環境要求，對設備與維護設備的要求，滅菌的效果，等離子體的狀態。

人員舒適度及安全

1．適宜的溫濕度條件

2．房間噪音要求

3．空調系統采用何種形式，也要與人安全適應

4．合適的壓差及新風量供給

5．RABS與隔離器的選用

無菌車間HVAC與工藝

1．熟悉工藝要求是HVAC實現的關鍵

2．凈化級別，換氣次數，送風，排風等均與工藝過程密切相關

3．舉例說明凍干車間的工藝與HVAC的關系

無菌車間控制目標的實現

1．過濾器選擇

2．空調系統

3．自動控制系統

 

空調系統

1．直流系統與回風系統

2．房間的正壓與負壓系統

3．新風預處理及一次，二次回風的概念

4．各凈化區空調系統單獨設置，相關機組備用

空調系統的組成

1．空調機組

2．送風，回風及排風

3．風管及保溫

4．閥門（手動，電動及定風量閥）

5．風口

6．消防排煙系統

空調機組

1．空調機組的組成及配置

2．單風機與雙風機系統

3．風機的形式與傳動方式

4．表冷，再熱及加濕（純蒸汽）

5．空調機組迎面風速的要求

6．機外余壓的選擇

送風，回風及排風

1．送風的風量整個系統恒定

2．回風與排風根據工藝要求切換

3．排風按每個空調系統進行設計

4．排風防倒灌的三個方法

風管與保溫

1．各個凈化級別風管的設計要求

2．風管的漏風量及施工要求

3．風管法蘭及密封的要求

4．保溫材料的要求（防火，厚度，導熱系數，濕阻因子）

5．室外管道保溫及防水的保護

閥門，風口與排煙

1．手動與電動閥門

2．定風量與變風量風閥

3．送風口，回風口及新風口

4．排煙風口的選擇

5．排煙系統與空調自控系統聯動

HVAC的失效及應對

1．氣流組織失效

2．系統風量失效

3．過濾器失效

4．空調機組失效

5．溫濕度失效

6．房間壓差失效

7．電力故障及應對措施

潔凈室自動控制設計與實現

1．空調系統的溫濕度控制

2．空調系統風機故障報警

3．空調系統過濾器壓差報警

4．送風的恒風量控制（定風量與變頻）

5．房間壓差的顯示及控制

6．房間溫濕度的顯示及控制（特殊功能間）

7．各種工況條件的切換

8．FFU工作狀態的監測

自動控制的設備選取

滿足GAMP5及21CFR 11的要求

1．PLC或DDC

2．PLC的選取

3．上位機軟件的選取

4．傳感器及風閥的選擇

5．水量，汽量控制閥門的選擇

各種工作狀況轉換的實現