間斷運行潔凈室微生物數量控制方法的探討
四川華銳凈化 2019-04-04 09:21:34 閱讀
摘要：無菌潔凈室通常都是持續運行的，我公司潔凈室目前只能間斷運行。國內外《潔凈室運行規范》都沒有闡述間斷運行潔凈室如何管理，我們嘗試控制空氣凈化系統停運期間潔凈室內的微生物增殖程度，取得初步成效。
1 概述
10000級潔凈室，習慣上稱為無菌室，對微生物數量有嚴格的要求。《醫療器械生產質量管理規范無菌醫療器械實施細則（草案）》有明確的規定。潔凈室內低數量的粒子和微生物的環境，是靠空氣凈化系統維持的，為了持續保持潔凈度，空氣凈化系統都是持續運行的。很多企業的無菌室，除了年度維護和大約每月（夏季半個月）一次的消毒以外，凈化系統是全年持續運行的。我公司生產無菌醫療器械，主要工序在10000級背景下的局部100級層流區域進行，生產安排大體是潔凈室內生產2周，潔凈室外包裝1周。在進行外包裝工作的1周的時間里，潔凈室的空氣凈化系統不運行。盡管每個生產周期開始時都進行戊二醛噴霧消毒，但是時有消毒效果不理想，特別是局部100級區域檢出浮游菌的情況發生，尤其是夏秋季節，出現的頻率較高。由于微生物檢測的滯后性，投料1天后才能看到結果，即使采取措施，也要48小時后進行，那時配液程序已經完成，必須進行灌裝了。對于保證產品的無菌，存在著風險。
能不能在進行外包裝工作的時間里，也保持潔凈室空氣凈化系統運行呢？以目前的銷售需求，全年約需生產60個批次，每周生產2批，全年有效運行時間只有30周（包括消毒時間，每次14～16小時）。如果持續運行，要增加60%以上的運行時間，不但浪費能源，縮短凈化系統壽命，而且產品成本增加很多，企業難以承受。
國內外的《潔凈室運行規范》或管理指南，以至《藥品生產質量管理規范》實施指南和《醫療器械生產質量管理規范》檢查評定標準，對于間斷運行的潔凈室，只指出“如潔凈室的使用不連續”，應“在每次使用前做全項的監測”。至于具體應采取什么控制措施才能有效控制微生物數量，則都沒有敘述。
國內一些無菌藥品生產企業，在潔凈室恢復使用前，通過送風機用福爾馬林（40%甲醛溶液）蒸汽連續兩次消毒（甲醛對人體有傷害，甲醛蒸汽會縮短高效過濾器使用壽命，目前已不提倡這種消毒方式），但戊二醛噴霧消毒連續兩次則比較難實現。
2 分析
2.1 是不是戊二醛噴霧消毒的效果達不到預期目標呢？潔凈室消毒的指標是微生物數量下降3個對數級，即微生物殘留存活小于千分之一（≤10-3）。我們使用枯草桿菌黑色變種芽孢菌片（106個/片，北京四環生物制品廠生產，批號20100610）做挑戰性試驗，證明戊二醛噴霧消毒對潔凈室內物體表面微生物的殺滅程度可以達到使微生物數量至少下降4個對數級以上，個別能下降6個對數級，消毒效果是有效的。
我們考慮：每次噴霧消毒戊二醛用量是一定的，決定微生物殘留數量的因素之一是初始污染量，之所以夏秋季節發生消毒效果不理想的情況頻率高，可能是因為夏秋季節溫度和相對濕度較高，適合微生物繁殖，如果能控制空氣凈化系統停運期間潔凈室內微生物的增殖程度，把微生物數量控制在較低的水平，應該能夠提高消毒的效果。
2.2 為什么局部100級區域會檢出微生物呢？局部100級層流罩，運行時風速、懸浮粒子檢測均符合要求，為什么還會檢出微生物呢？
我們分析認為：在潔凈室運行期間，潔凈室空氣凈化系統是24小時持續運行的，而層流罩只在生產進行時運行，每周只運行16個小時左右。當層流罩運行時，氣流從層流罩內流向外，層流罩內充滿流動的100級潔凈空氣；而當層流罩不運行時，只有少量的氣流從周圍10000級區域進入層流罩內，對罩內空氣進行置換，罩內的空氣大部分相對靜止。特別是散流板以上部位，幾乎就是換氣死角，微生物容易繁殖。戊二醛噴霧消毒時，那個部位不能直接噴到，僅靠擴散作用，可能濃度達不到。
我們曾經把散流板拆下來，用消毒液擦拭散流板背面，很有效果。但是散流板不拆下來，背面是擦拭不到的，散流板拆裝很麻煩，當工作臺上有料液和器具時也不允許拆卸，用什么辦法能抑制散流板和高效過濾器之間清潔死角部位的微生物繁殖呢？
3 試驗
3.1 空氣凈化系統停運后，不采取任何措施，微生物數量變化情況如下：
3.2 增加紫外燈照射時間。每天9：00～11：00、19：30～21：30兩次開啟紫外燈，每次2小時，微生物數量變化情況如下：
可以看出效果有限。
3.3 在一個生產周期結束，空氣凈化系統停止運行后，立即對潔凈室進行戊二醛噴霧，密閉。用同樣的方法檢測，微生物數量變化情況如下：
由于噴霧后前兩天潔凈室內戊二醛氣味很大，人進不去，沒有檢測。
可以看出很有效果。
自2010年6月采用這個方法以后，潔凈室主要工作間消毒后微生物靜態檢測沉降菌數量有所下降。
3.4 采用臭氧消毒機，重點對局部100級區域微生物增殖進行控制。試驗說明：（驗證過程及數據從略）臭氧對物體表面，特別是干燥物體表面的微生物殺滅作用是有限的，但臭氧能夠抑制微生物的增殖速度。空氣凈化系統不運轉，每天兩次，每次45分鐘開啟5g/h能力的臭氧發生器，15～20m2的房間，沉降菌檢測，萬級潔凈環境約能保持兩天。
購入臭氧消毒機（6g/h，鎮江歐森臭氧設備有限公司生產），放到局部100級垂簾內，從空氣凈化系統停運，戊二醛消毒后的第3天起，設置每天9時至9時45分、19時至19時45分自動啟動兩次（臭氧消毒機連續工作不宜超過1小時），測定局部垂簾內、外微生物數量變化情況如下：
采用臭氧對100級區域內的微生物增殖進行抑制措施后，戊二醛噴霧消毒后未發生100級區域微生物異常的情況。
4 結論
4.1 間斷運行的無菌潔凈室，在一個運行階段結束時，增加一次戊二醛噴霧消毒，能夠在至少1周內控制微生物的增殖程度，從而保證在再次啟用前的消毒達到理想的效果。
4.2 利用臭氧對局部百級區域的衛生死角（散流板以上的邊角部位）的微生物增殖進行控制，是有效的。
4.3 采用上述兩個措施，對于控制間斷運行的萬級潔凈室（含局部百級區域）微生物數量，是很有效的。
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